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제목 뇌 림프관 소실, AD 가속화.."VEGF-C 주입, 치료 가능성" 등록일 2018.08.06 10:54
글쓴이 송지환 조회 390

국제

뇌 림프관 소실, AD 가속화.."VEGF-C 주입, 치료 가능성"

바이오스펙테이터 김성민 기자

노화에 따라 림프관 약 50% 수준으로 소실, 쥐 모델서 알츠하이머병 일으키는 병리 단백질 축적 가속화 등 노화 따른 인지기능 영향..."림프관 확장 VEGF-C 주입, 치료 개념입증"

▲이번 연구결과는 네이처에

▲이번 연구결과는 네이처에 'Functional aspects of meningeal lymphatics in aging and Alzheimer’s disease'라는 제목으로 지난 25일 게재됐다(doi: 10.1038/s41586-018-0368-8).

알츠하이머병 치료라는 난제를 해결하기 위한 방법으로 '림프관'의 중요성이 부각되고 있다. 2015년에 쥐에서 뇌막 림프관(meningeal lymphatic vessels)의 존재를 최초로 규명한 버지니아대 연구팀이 이번엔 림프관이 알츠하이머병 및 노화와 관련된 병리증상에 직접적인 영향을 주며, 이를 조절하는 것이 새로운 치료방법이 될 수 있다는 연구결과를 발표했다.

해당 내용은 네이처에 'Functional aspects of meningeal lymphatics in aging and Alzheimer’s disease'라는 제목으로 지난 25일 게재됐다(doi: 10.1038/s41586-018-0368-8).

림프관은 제2의 순환계로, 면역에 있어서 역할을 맡으며 혈관을 따라 분포한다. 림프관에서는 면역세포와 각종 노폐물이 림프액을 따라 림프절로 운반되며, 면역세포는 림프관에서 조직으로 이동해 다양한 면역작용을 매개한다. 다만 뇌에는 림프관이 없어 면역작용이 거의 일어나지 않는 것으로 알려져있었다.

그러나 2015년 버지니아 대학 연구팀은 쥐에서 '뇌막 림프관'을 찿아내 뇌가 면역작용이 일어나지 않는 면역특권지역이라는 고정관념이 깨졌다. 2017년 10월에는 인간의 뇌에서 실질적인 림프구의 존재를 증명한 최초의 연구결과가 발표됐다. 미국국립보건원(NIH) 산하의 국립신경질환연구소(NINDS)의 Daniel S. Reich 선임연구원과 artina Absinta, 하승권 박사는 건강한 일반인에서 자기공명영상(MRI)을 통해 인간 뇌에서 림프관의 모습을 촬영하는데 성공했다.

이번에 네이처에 발표한 연구논문의 주저자인 Jennifer Munson 버지니아대 생물공학부 교수는 "나이가 들면서 뇌속 유체(fluid)의 움직임이 느려지는데, 젊었을 때의 반 정도 수준으로 떨어진다"며 "알츠하이머병 병기진행에 관여하는 핵심단백질이 세포 잔여물과 같이 림프관을 통해 빠져나가는 것을 관찰했으며, 유체 속도가 느려지는 것이 단백질 축적에 영향을 줄 것이라고 여긴다"고 설명했다.

연구팀은 림프관이 잘못될 경우 알츠하이머병 병리를 가속화할 수 있다는 것을 밝혔다. 알츠하이머병(5xFAD)에 걸린 쥐의 뇌막 림프관을 망가뜨리자, 뇌조직내 아밀로이드 플라크의 축적이 증가한 것을 관찰했다. 한편 노화로 인지기능 저하가 나타난 정상쥐의 림프관 유체 속도를 개선하자 인지 및 학습능력이 유의미하게 높아졌다. Munson 교수는 "이 결과는 림프관 유체속도를 조절할 수 있다면 단지 알츠하이머병 뿐만 아니라 노화에 따른 인지저하 질환에 잠재적 치료제로 쓰일 수 있을 것으로 본다"고 설명했다.

하이드로겔 VEGF-C, 림프관 유체량↑ 치료 가능성 확인

연구팀은 실제 유체흐름을 조절하는 것이 치료방법이 될 수 있는지 확인하기 위해 혈관내피세포성장인자C(VEGF-C)가 포함된 하이드로겔(hydrogel)을 만들었다. 하이드로겔은 단백질과 같은 특정분자를 체내로 전달할 때 쓰는 방법으로 조직ㆍ줄기세포 연구에 주로 쓰인다. 이러한 접근법은 뇌의 유체흐름을 바꿀수 있는 비침습적인 방법이라는데 의미가 있다. 현재 뇌질환 치료제 개발에서 저분자화합물, 항체의약품 등이 갖는 문제는 소수의 물질만이 혈뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있다는 점이다.

그는 "기본적으로 하이드로겔은 VEGF-C가 두개골을 통과해 뇌 속 림프관으로 들어갈 수 있도록 하며, 이에따라 부풀어오른다(swell)"며 "우리는 UVA 연구팀과 협력을 통해 MRI 이미징 기술로 실제 약물주입에 따라 뇌로 들어가는 유체속도가 빨라지며 인지기능이 개선된 것을 확인했다"고 강조했다. 실험은 노화에 따른 인지저하를 갖고 있는 쥐에서 진행했다.

남은 숙제는..

Muson 교수는 유체와 세포를 둘러싸고 있는 세포간질액(interstitial fluid)을 연구하고 있으며, 해당 시스템이 상위단계로서 림프관의 배수경로(drainage pathway)를 설명할 수 있는 단서가 될 것으로 여기고 있다.

공동저자인 Chase Cornelison 버지니아대 박사는 "뇌 림프관의 유체흐름이 바뀌면서 세포반응이 어떻게 바뀌는지 규명할 것"이라며 "유체속도가 증가하면 인지기능이 개선되는 것을 봤지만 왜 그렇게 되는지 모르며, 느린 것이 왜 문제가 되는지에 대한 대답도 알지 못한다"며 앞으로의 연구방향을 밝혔다. 그는 "알츠하하이머병에 걸리지 않은 정상인에서 노화에 따른 인지기능 저하 이유를 모른다"며 "현재는 전체적인 림프관 흐름에 초점을 맞추고 있지만 메커니즘을 이해하기 위해 뉴런(neuron)과 성상세포(astrocyte) 주변에서 무슨 일이 일어나는지 알아야된다. 즉 뇌속의 모든 세포를 관찰해야 된다"고 강조했다.

"업계는 지금"...면역세포 새로운 차세대 치료타깃 눈길

알츠하이머병 분야에서 뇌 신경면역(immuno-neurology)을 겨냥한 신약개발은 적극적이다. 면역항암제가 암세포를 직접 공격하는 것이 아니라, 암세포를 공격할 수 있는 주변 '면역세포'의 항종양 작용을 활성화하는 것과 같은 개념이다.

▲차세대 치료타깃으로 뇌 신경면역(immuno-neurology)을 겨냥한 신약개발에 적극적인 움직임을 보이고 있는 바이오텍과 빅파마

▲차세대 치료타깃으로 뇌 신경면역(immuno-neurology)을 겨냥한 신약개발에 적극적인 움직임을 보이고 있는 바이오텍과 빅파마

에자이는 알츠하이머병을 일으키는 면역(immune-driven Alzheimer) 분야에 타깃한 신약 후보물질을 발굴하고, 특히 알츠하이머병 조기 발병인자로도 알려진 신경염증 및 미세아교세포(microgglia) 관련 인자에 집중키로 했다. 2020년까지 임상에 돌입할 후보물질을 찾겠다는 목표다. 이를 위해 G2D2(Genetics Guided Demntia Discovery)로 명명한 신경질환에 집중하는 연구소를 신설, 3년동안 1억달러 이상을 투입할 계획이다.

바이오텍과의 파트너십을 맺는 빅파마들도 늘고 있다. 애브비는 지난해 알렉토(Alector)에 계약금 2억5000만 달러(2800억원)를 지급하고 파트너십을 맺었다. 알렉토는 뇌 신경면역 타깃으로 퇴행성뇌질환 치료제를 개발하는데 주력하는 회사다. 인간 유전체에서 이들 질환의 발병률을 높이는 면역시스템과 관련된 유전자변이를 찾아, 발병원인을 타깃하는 치료제를 개발하고 있다. 주력 파이프라인인 'AL002'는 뇌 면역세포인 미세아교세포에 발현하는 TREM2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2)를 타깃하는 약물이다. 'AL003'은 알츠하이머병 발병율을 높이는 인자로 알려진 골수성 계열에 발현하는 세포막 수용체인 SIGLEC-3를 타깃하는 후보물질이다.

다케다는 디날리테라퓨틱스(Denali therapeutics)와 손을 잡았다. 양사는 트렌스페린 단백질로 BBB를 투과하는 항체 플랫폼을 이용해 TREM2를 타깃하는 항체 후보물질을 개발하고 있다. 디날리는 지난해 미국 나스닥 시장에서 가장 큰 규모의 기업공개(IPO)에 성공했다. 설립한지 2년도 안된 시점에 두차례에 걸쳐 총 3억4700만 달러의 투자금을 유치했다.

룬드벡은 이스라엘 스타트업인 이뮤노브레인 체크포인트(ImmunoBrain Checkpoint)와 면역요법으로 퇴행성뇌질환을 치료하기 위해 나섰다. 암처럼 퇴행성뇌질환도 면역시스템이 억제되면서 문제가 되기 때문에, PD-1/PD-L1 신호전달과정을 억제해 뇌로 유입되는 면역세포를 늘려 병과 싸우게 하는 원리다. 실제 알츠하이머병 환자의 뇌에서 호중구, 대식세포 등 원래는 주변부에 존재하는 면역세포가 상당량 축적돼 있다.

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